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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

孕育中国美的课堂******

　　外形仿如巨龙的国家雪车雪橇中心“雪游龙” 资料图片

　　中国哲学文化海报系列之天地人和 胡书灵/资料图片

　　天津独乐寺观音阁手作构造 施晴/资料图片

　　止水 高与浓/资料图片

　　高架桥下模块化立体停车场设计 杜鹤蒞/资料图片

　　2016年G20杭州峰会会标设计 资料图片

　　【学人谈】

　　美术教育以美学知识和技能的培养为基础，其主要目的是延续和发展美术知识与技巧，满足公众精神和文化的需要。艺术设计是兼顾了美术和设计的实用艺术，在设计学中，艺术设计教育是融审美趣味、功能原理、科学技术以及创新能力培养于一身的知识体系。艺术设计教育培养的是各行各业服务于国家战略、经济发展、百姓生活的实用型设计人才，作为美育的延展，它的成果不仅反映了教育的质量，也能够反映出社会经济、人民生活和科技文化的发展水平。因此，高校对于艺术设计人才的培养不容忽视。

　　在高校艺术设计课堂上，优秀艺术设计人才培养应扎根于以文化创造美，以道德培育美，以社会创新推动美，让艺术设计的高等教育助力推动中国制造向中国创造转变、中国速度向中国质量转变、中国产品向中国品牌转变。

　　以文为美，厚植文化教育

　　选择艺术设计专业的高考生源一般都具有较扎实的美术基础，艺术设计类高校也会更加注重美术技能的训练和设计能力的培养。但技术终究只是表达美的手段，文化才是创造美的核心。高校的艺术设计教育要引导学生领悟中华文化内涵，把握时代特征，学会将民族文化与民族精神进行视觉化、形象化呈现。

　　鲁迅美术学院教师在一年级的“设计创意思维”课堂上对于中国历史和中国哲学进行重点讲授，以丰富的设计案例引导学生了解如何用设计语言讲好中国故事，展现中国形象。如2008年北京奥运会视觉形象设计、2010年上海世博会中国国家馆设计、2016年G20杭州峰会会标设计、2022年北京冬奥会形象及景观设计等，这些案例运用“中国印”“斗冠”“中国桥”“大熊猫”“中国龙”等符号或元素，为我们在课堂上启发学生领悟中国设计的文化内涵提供了示范。

　　在教学和创作中，教师的作品也可以为学生提供启发。如笔者的设计作品《中国哲学文化海报系列之天地人和》，体现了一种运用抽象语言表达中国传统哲学观念的方式：“天地人和”即天时、地利、人和，圆形代表“天圆”，多组方型线框代表“地域之方”，三角图形则象征向内聚合的人气，对称构图和沉稳的红色均传递出中华传统美学的深厚底蕴。

　　以德育美，培养责任担当

　　青年学子要涵养正气之德，要想国家之所想、急国家之所急、应国家之所需。当下，各行各业不仅要延续“中国制造”优势，还要奋力向中国创造、中国质量、中国品牌转变。在艺术设计课堂上，我们通过“品牌设计”的教学实践，带领学生参与民族品牌的设计合作。例如在“海娃渔获”餐饮企业VI设计中，方案采用正负形的形式，标识形象如“龙行踏绛气”，既表现了产业属性，也寓意了品牌的地位；包装设计采用黑金配色，体现出系列产品的高雅格调。通过这类实践活动，学生们真正懂得了如何将中国传统文化与现代国际化视觉语言相结合，并且在设计实践中体会到与民族品牌共同成长的获得感与成就感。

　　作为未来的设计师，艺术设计专业的学生是美育的受益者，也是美育的传播者。优秀的艺术设计人才要以美启智，以德育美，要有扎实钻研和精益求精的精神，不能一味地彰显个性而哗众取宠。对于艺术设计教育而言，传承工匠精神是重要的德育途径，为此我们在课堂上引入“中国大师”系列故事，用先贤的思想和品格启发学生。如在“建筑构造”课程中，向学生们讲述建筑大家梁思成的学术思想和人生追求，引导学生在作品中深入挖掘中华民族精神和地域特色。在课后作业《天津独乐寺观音阁手作构造》中，学生完成了对优秀中国古典建筑的深入分析和再造，通过学习、理解和搭建，深刻领悟中国古典建筑所蕴含的工匠精神，用自己的双手再现中国建筑之美。

　　以创新推动美，助力社会发展

　　创新思维是艺术设计的源头活水。在艺术设计领域内实现传统文化的创造性转化、创新性发展，是在具备扎实的文化和技术基础上，通过与人与社会的衔接而得以真正实现的。在指导毕业设计的课堂上，我们鼓励学生关注社会热点、思考社会现象，为解决社会发展问题提供助力，强调设计选题体现社会价值，积极践行创新、协调、绿色、开放、共享的新发展理念。建筑设计作品《止水》，便是基于对隐匿性抑郁症患者康复空间的关注，提出城市康健中心的创新设计。水天之间，建筑与自然环境融合共生，营造出一方令人内心宁静的休憩场所。又如设计作品《高架桥下模块化立体停车场设计》，在对城市道路空间的再利用进行深入思考后，设计者提出对高架桥下的闲置空间加以改造，这一设计可以充分提升城市道路空间的利用率，为城市的发展规划提供了有益的思路。

　　以设计解决问题、以设计助推发展，我们在课堂上引导学生持续关注艺术设计与人、与社会、与环境之间的关系，以文化创造美，以道德培育美，以社会创新推动美——只有这样，才能真正做到与时俱进，做出百姓喜闻乐见的产品和设计。而这，也是激发艺术设计人才前瞻力、创造力的根本。

　　（作者：胡书灵，系鲁迅美术学院副教授；杜鹤蒞，系鲁迅美术学院讲师）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）